RealVS是一类能明显提高top hits的准确度的新方法，并能自学与生物特异性有关的可解释的关键子内部结构。

背景介绍

交互式甄选(VS)是一类用作抗生素辨认出的计算技术，可用作搜寻最可能与抗生素机理(如蛋白质蛋白或酶)紧密结合的小分子库。VS大致分成两类，即如前所述内部结构的(SBVS)和如前所述阴离子的(LBVS)。

SBVS将备选阴离子与目标蛋白质交会并利用打分表达式来估计阴离子与高可塑性蛋白质紧密结合的可能性，这一方法已经在许多工作中获得了成功应用领域。然而在绝大多数现实情景中，仅依靠SBVS无法获得令人满意的结论，需要了解蛋白质机理的完整或局部性二维内部结构。相对而言，如前所述阴离子的交互式甄选(LBVS)不需要知道蛋白质机理的二维内部结构，能作为一类重要的交互式甄选手段。与此同时，LBVS能充分运用丰富的未知生物特异性的阴离子样本，在小型氧化物数据复本构筑卓越的抗生素样板物交互式甄选数学模型。LBVS方法通常可分成四类，包括如前所述相似度的、如前所述疗效团的和如前所述机器自学的方法，其中以如前所述机器自学的方法最为流行，在抗生素设计中获得了广泛的应用领域。

如前所述机器自学的LBVS方法的大体上策略都是从一个巨大的数据复本准确预测所有氧化物的生物特异性。但是试验工作者较之关注整个氧化物库的预测结论，更偏激于从小型数据库中预测的生物特异性排名前k位的氧化物中展开选择，以继续展开氧化铝抗生素辨认出试验。在抗生素样板物的交互式甄选中，top-k准确度的明显提高比传统LBVS方案更有价值。但目前，还没有专门关于这点的研究。

主要内容

本文中，来自南京邮电学院的吴建盛项目组明确提出了一类新方法–RealVS，能明显提高从小型氧化物数据复本展开抗生素样板物交互式甄选的top-k准确度。RealVS的特点如下表所示：(1)透过北迁自学，从源域导入丰富的体能预测器，填补与抗生素机理有关的非特异性阴离子的不足；(2)采用自适应域翻转插值体能训练数学模型所制氧化物聚合特征的原产与甄选氧化物聚合特征的原产，保证体能训练数学模型具备大列佩季哈区的普遍化能力；(3)明确提出一类捷伊目标表达式，与此同时优化展开分类经济损失、回归经济损失和对付经济损失，透过优化展开分类经济损失能甄选出绝大多数非特异性阴离子；(4)导入图目光互联网，自学与阴离子生物特异性有关的关键亚内部结构，提高数学模型的可解释性。大量计算方法数据集的结论表明，该方法在针对小型氧化物数据复本的LBVS交互式投弹里明显提高了不同k值下的top hits准确度，在实际应用领域中具备重要价值。有关的科研成果以“RealVS: Toward Enhancing the Precision of Top Hits in Ligand-Based Virtual Screening of Drug Leads from Large Compound Databases”为题发布在国际著名学术期刊Journal of Chemical Information and Modeling上。

RealVS网址

http://noveldelta.com/RealVS

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模型组成

研究者明确提出的RealVS数学模型包含四个模块，如图1所示，即(1)图关注模块G；(2)回归模块R；(3)展开分类模块C；以及(4)适应模块A。回归模块R和展开分类模块C构成了一个甄选调节器，以甄选出无特异性的阴离子，重点预测特异性阴离子的特异性。

图 1. 本文所明确提出的RealVS的架构。图片来源于JCIM

与如前所述图分子预测方法的比较

研究者将结论与如前所述图分子预测方法展开了比较，包括图卷积互联网（GCN）、图注意互联网（GAT）、利用监督自学和语境预测预体能训练的图同构互联网（GIN）、神经指纹（Neural FP）、Weave、消息传递神经互联网（MPNN）、加权深度自学和随机森林（WDL-RF）、以及Attentive FP。

如表1所示，在所有数据集和k值上，RealVS均取得了最好的性能，对前5%，平均准确度提高了15.27% (RealVS, 52.84%；第二名，45.85%)，对前15%，平均准确度提高了25.17% (RealVS, 62.46%；第二名49.89%)，前25%则提高了30.88% (RealVS, 71.58%；第二名,54.69%)。特别是top-k准确度的明显提高(提高32.55%；RealVS，60.64%；第二名，45.75%)的结论表明，即使在小的体能预测器量下，RealVS仍然保持着较高的top-k准确度。

表 1. 5倍交叉验证下不同靶标GPCRs的Top-k准确度和召回率比较。表格来源于JCIM

特征可视化与解释

与此与此同时，研究者对靶向高特异性阴离子和甄选出非特异性阴离子的能力展开了探索。在测试集中，研究者分别为人体溶脂、大麻素和腺苷蛋白选择了三种高特异性阴离子和非特异性阴离子(见图2和图3)。结论如下表所示：

(1) RealVS更关注最有可能与靶标紧密结合的原子，因此，预测高特异性阴离子的等级较高。例如，RealVS将目光集中在可能透过提供氢键与人溶质蛋白Q99500紧密结合的羟基(“-OH”)上(见图2a)；RealVS更关注氯离子(“Cl-”)，氯离子可能透过提供阴离子与人大麻素蛋白P34972紧密结合(见图2b)；RealVS更关注“N”原子附近的“C”原子，该原子很可能与人腺苷蛋白P29274紧密结合(见图2c)。

图 2. RealVS投弹高特异性阴离子能力的解释。图片来源于JCIM

(2) RealVS将目光从看起来像但不会键合的原子转移，因此，即使回归模块预测高生物特异性，展开分类模块也能甄选出非特异性配体。例如，RealVS将目光从不容易与人类溶脂蛋白Q99500紧密结合的“O”原子转移(见图3a)；RealVS将其目光转移到苯环外的所有原子，猜测阴离子可能不会与人体大麻素蛋白P34972紧密结合(见图3b)；RealVS将目光从亚氨基(“-NH-”)和“O”原子转移，它们看起来像人的腺苷蛋白P29274，但不会紧密结合(见图3c)。

图 3. RealVS甄选非特异性阴离子能力的解释。图片来源于JCIM

在PDBbind v2016中的研究

为了进一步验证RealVS的算法性能，研究者在PDBbind v2016计算方法数据集上展开了试验。PDBbind v2016数据集包含了114344个试验确定的内部结构和16179条试验确定的紧密结合可塑性数据(Kd, Ki和IC50)。采用默认设置，将精炼集作为体能训练集，将核心集作为测试集。核心集包含聚集在57类蛋白质中的285个蛋白质-阴离子紧密结合亲和性数据。研究者使用了791个阴离子的SMILES和精炼集(不包括核心集)中同类型蛋白质的蛋白质-阴离子紧密结合可塑性作为体能训练集。

为了更好的比较，将特异性最高的阴离子数量排在第一位(top-1 hit)，并对所有57个数据集取Pearson有关系数(R)平均值来评估算法(图4a和4b)。能看出，RealVS，在R和top-1 hit方面都优于其他方法，尤其是R指数(与如前所述阴离子的共识结论0.747相比)，显示出了出色的预测能力。

图4. 5倍交叉验证下PDBbind v2016精练集和核心集上R与Top-1 Hit的比较。图来源于JCIM

结论总结

本篇文章明确提出了一类新方法，RealVS，能明显提高top hits的准确度，并自学与氧化物生物特异性有关的可解释的关键子内部结构。

RealVS的动机包括以下几点：首先，透过从源内部结构域转移丰富的信息，减少了与抗生素机理有关的非特异性阴离子的需求。随后，采用域翻转方法插值体能训练数据集和甄选数据复本氧化物聚合特征的原产，以获得较好的数学模型普遍化能力。接下来，研究者明确提出了一个捷伊目标表达式，与此同时优化展开分类经济损失、回归经济损失和对付经济损失，其中绝大多数非特异性阴离子往往被甄选出特异性预测。最后，研究者采用图目光互联网来自学与阴离子生物特异性有关的关键子内部结构，以提高数学模型的可解释性。大量计算方法数据集的结论表明，RealVS在抗生素样板物交互式甄选的各种设置下，均明显提高了top-k准确度(平均提高32.64%)。

参考文献

Yin, Yueming, et al. "RealVS: Toward Enhancing the Precision of Top Hits in Ligand-Based Virtual Screening of Drug Leads from Large Compound Databases." J. Chem. Inf. Model. 2021, 61, 10, 4924–4939. https://doi.org/10.1021/acs.jcim.1c01021

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